Prevenção primária do câncer de mama

MODULADORES SELETIVOS do RECEPTOR ESTROGÊNICO (SERMs) e INIBIDORES DA AROMATASE NA REDUÇÃO DO RISCO DE CÂNCER DE MAMA

Maurício Magalhães Costa1, Juliana Oliveira2 e Ivaldo da Silva3.
1- Mestre e Doutor em Ginecologia pela UFRJ
Chefe do Setor de Ginecologia Oncológica – Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – Universidade Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, RJ.
Especialização em Oncologia Ginecológica no Instituto karolinska – Suécia

2- Doutorado em Medicina – (Endocrinologia)  UNIFESP
Pesquisadora Clínica - Diabetes & Osteoporose
Divisão Médica Eli Lilly Brasil
3- Pós-doutorado.Yale University, Y.U., Estados Unidos.
   Doutorado em Medicina (Ginecologia). UNIFESP/ Yale
   Mestrado em Medicina (Ginecologia). UNIFESP, São Paulo

Introdução
A associação entre estrógeno e câncer de mama é encontrada de forma consistente na literatura (1). Há evidências de que quanto maior a exposição estrogênica da mulher ao longo da vida, maior o risco de desenvolvimento de câncer de mama. Os efeitos da terapia de reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa já foram avaliados em estudos clínicos, através de diversos parâmetros clínicos, inclusive câncer de mama. No estudo WHI, um estudo prospectivo onde as mulheres foram divididas em dois grupos, um que recebia estrógeno (histerectomizadas) e outro que recebia terapia de reposição com estrógeno e progesterona, o tempo de avaliação foi encurtado devido ao aumento do risco de câncer de mama, eventos cardiovasculares no grupo em TRH (terapia de reposição hormonal). A importância do estrógeno na fisiopatologia do câncer de mama, confirmada através de evidências clínicas, laboratoriais e epidemiológicas, faz com a quimioprevenção, através da utilização de medicações antiestrogênicas, ou que tenham ação antagonista ao estrógeno, representem alternativas importantes neste tipo de abordagem (8, 20).

Os moduladores seletivos dos receptores estrogênicos (SERMs: Selective Estrogen receptor Modulators) são medicamentos que se ligam aos receptores de estrógeno e atuam como agonistas estrogênicos em determinados tecidos (e.g. tecido ósseo) e como antagonistas do estrógeno em outros (útero e mamas). O mecanismo através do qual estas susbtâncias exercem o efeito da especificidade tecidual parece estar ligado às alterações conformacionais provocadas no próprio receptor estrogênico, que afetam sua capacidade  de transcrição. Pelo fato de antagonizarem o efeito estrogênico na mama os SERMs tornaram-se excelentes candidatos serem utilizados na quimioprevenção de câncer de mama.

O tamoxifeno, SERM de primeira geração, reduz o risco de câncer de mama em mulheres com alto risco para a doença (3). O raloxifeno, SERM de segunda geração, com indicação para prevenção e tratamento da osteoporose da pós-menopausa, reduz o risco de câncer de mama neste grupo de mulheres (6;7).
Na presente revisão serão abordados aspectos da redução de risco de câncer de mama com a utilização destes dois SERMs, e também da utilização de inibidor da aromatase.

Estrógeno e câncer de mama
O estrógeno é um hormônio esteróide relacionado à diferenciação, função e crescimento dos órgãos reprodutores femininos, incluindo mamas, útero e ovários (20). Embora não seja oncogênico, o estrógeno estimula o crescimento de células neoplásicas em tecido uterino e mamário, e esta ação é mediada por receptores específicos (5;17;19). O estrógeno tem sido associado ao câncer de mama desde o final do século 19, quando Beatson e colaboradores demonstraram benefício da ooforectomia no tratamento de mulheres na pré-menopausa com câncer de mama (2). Em 1936, Lacassagne sugeriu que, se o câncer de mama era causado por uma sensibilidade especial ao estrógeno, então, medicamentos que fossem antagonistas estrogênicos poderiam ser usados na prevenção e tratamento da doença, através do bloqueio do receptor estrogênico (16). Ao longo do tempo demonstrou-se, então, uma relação entre presença de estrógeno e desenvolvimento de câncer de mama. A importância dos hormônios esteróides no desenvolvimento do câncer de mama está presente em todos os níveis de risco. Tem sido demonstrada, através de estudos recentes, a importância da síntese de estrógeno intra-tumoral na patogênese e desenvolvimento do câncer de mama em humanos (17). Além disso, há achados sugestivos de que o estradiol exerça seus efeitos angiogênicos inclusive em tecido mamário normal através da elevação dos níveis de fator de crescimento endotelial vascular biologicamente ativo (28)

SERMs
SERMs (Selective Estrogen Receptor Modulators) são compostos não-esteróides, que se ligam aos receptores estrogênicos e podem atuar como agonistas ou antagonistas do estrógeno. Os SERMs ligam-se aos receptores com alta afinidade, levando às alterações conformacionais que resultam nas ações de agonista ou de antagonista estrogênico em diferentes tecidos (20).
Observações laboratoriais pré-clínicas geraram os fundamentos para o conceito de SERMs, promovendo num mesmo rato, a inibição do crescimento de um tumor transplantado de mama associada ao crescimento de um tumor transplantado de endométrio após administração de tamoxifeno (20).

A ação agonista/antagonista está relacionada ao órgão de localização do receptor, sendo que os SERMs são agonistas do estrógeno principalmente nos ossos e metabolismo lipídico, entretanto atuando como antagonistas estrogênicos principalmente no tecido mamário (20). Pelo fato de atuarem como antagonistas estrogênicos na mama, os SERMs têm se mostrado eficazes na redução do risco de câncer de mama positivo para receptores de estrógeno         ( 20).

Tamoxifeno:
O objetivo da utilização de um antiestrógeno no tratamento do câncer de mama resultou no desenvolvimento do tamoxifeno, primeiro SERM a ser usado como adjuvante no tratamento (1).

O citrato de tamoxifeno, um derivado do trifeniletileno, é um SERM de primeira geração cuja ação antiestrogênica foi descrita pela primeira vez in vitro utilizando-se uma linhagem humana de células de câncer de mama (13). O tamoxifeno liga-se ao receptor de estrógeno e atua como antagonista do estrógeno nas mamas, tendo também atividade agonista na densidade mineral óssea e no metabolismo dos lípides e tem efeito agonista parcial no útero (22).

O uso do tamoxifeno na prevenção do câncer de mama foi avaliado em quatro principais estudos clínicos: Breast cancer prevention trial (BCPT) realizado pelo National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP P-1), o Royal Marsden Trialo Italian National Trial (INT) e o International Breast Cancer Intervention Study (estudo IBIS) (23).

No estudo P1 foram avaliadas 13.388 mulheres, os resultados mostraram redução na incidência de câncer de mama invasivo e não invasivo em torno de 50%  em mulheres com risco aumentado para câncer de mama (12), o que levou à aprovação do medicamento em 1998, pelo FDA (Food and Drug Administration) com a indicação para a redução da incidência de câncer de mama nesta população de maior risco.  Além disso, este estudo mostrou uma redução de risco de cerca de 80% de câncer de mama invasivo naquelas pacientes com diagnóstico prévio de hiperplasia atípica. No entanto, as mulheres com mais de 50 anos em uso do tamoxifeno apresentaram risco 2,5 vezes maior de desenvolver câncer de endométrio. Apresentaram aumento no risco relativo, de cerca de 3 vezes para tromboembolismo pulmonar (23).

Os estudos europeus, Royal Marsden Trial, e o Italian National Trial (INT), não reproduziram os resultados obtidos no P-1, o qual foi justificado pelo tamanho da amostra da população selecionada (baixo risco para câncer de mama). Observou-se redução do risco de câncer de mama no sub-grupo de mulheres  em terapia de reposição hormonal (TRH) no início do estudo, ou que tinham iniciado a TRH durante o estudo (24). Numa meta-análise de todos os três estudos clínicos evidenciou-se uma redução estatisticamente significante de 38% no risco de câncer de mama com o tamoxifeno (22).

Em resumo, o tamoxifeno, usado por 5 anos, reduz a incidência de câncer de mama de forma estatisticamente significante, em mulheres com alto risco. Esta redução ocorreu pela menor incidência de tumores positivos para receptores de estrógeno, sendo que não houve diferença em comparação ao placebo nos casos que não expressavam receptores de estrógeno. No entanto, a toxicidade com tamoxifeno e a presença de eventos adversos, como ondas de calor, aumento do risco de embolia pulmonar e o aumento do risco de câncer de endométrio, tornam importante a seleção de pacientes onde os benefícios sejam claramente maiores que os eventuais riscos decorrentes desta terapia (21).

Raloxifeno
O cloridrato de raloxifeno é um SERM de segunda geração que se liga com alta afinidade aos receptores estrogênicos, especialmente os receptores alfa, e apresenta intensa atividade antiestrogênica em útero e mamas e atividade estrogênica no tecido ósseo (6;7).

Estudos pré-clínicos evidenciaram que, além da ação no tecido ósseo, o raloxifeno era um potente inibidor do crescimento de células de câncer de mama. Estudos em ratos demonstraram que o raloxifeno inibe o crescimento de câncer de mama induzido por di-metil-benzatraceno e reduz a incidência de tumores induzidos por N-nitrometil-uréia (13).
Em humanos, o raloxifeno está indicado para a prevenção e tratamento da osteoporose na pós-menopausa reduzindo, de maneira estatisticamente significante, o risco de fraturas vertebrais clínicas em 68% no primeiro ano de tratamento, sendo que este efeito já é notado nos primeiros seis meses, com uma redução de risco de 90% de uma fratura vertebral clínica. Este efeito de redução de risco de fraturas é mantido ao longo de tempo, com redução de fraturas vertebrais em 55% após 3 anos, e ainda de 50% durante o quarto ano. (9;10;18).

O estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) foi um estudo multicêntrico, realizado em 25 países, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, em que foram incluídas 7705 mulheres na pós-menopausa com osteoporose por um período de quatro anos. O objetivo primário deste estudo foi avaliar a eficácia do raloxifeno na redução do risco de fraturas vertebrais. A redução do risco de câncer de mama era um dos objetivos secundários do estudo.

As pacientes que participaram do estudo MORE foram também submetidas a mamografias anuais. Observou-se uma redução estatisticamente significante de casos de câncer invasivo de mama, com receptor de estrógeno positivo, nas mulheres do grupo em uso do raloxifeno, em comparação ao grupo placebo (7). Esta redução de risco relativo, de cerca de 76%, mostrou-se estatisticamente significante. Quando somente os casos de tumores com receptores de estrógeno (ER+) foram analisados, a redução do risco relativo foi de 84%. Não houve redução com tumores receptores negativos de estrógeno (ER-) após três anos de tratamento. Estes resultados foram confirmados ao final de quatro anos de acompanhamento (6). Sessenta e um casos foram diagnosticados como carcinomas invasivos, significando que 93 mulheres osteoporóticas na pós-menopausa teriam que ser tratadas para que se prevenisse 1 caso de câncer de mama invasivo (NNT=93).

O estudo CORE ( Continuing Outcomes Relevant to Evista), foi um estudo multicêntrico, desenhado para avaliar a eficácia do uso de raloxifeno por mais 4 anos (MORE-CORE = 8 anos) para a prevenção de câncer de mama invasivo. Foram recrutadas 4011 pacientes que já haviam participado do estudo MORE (placebo= 1703, raloxifeno=3510) totalizando 8 anos.  Após o término do estudo, observou-se uma redução de risco (independente da presença de receptor estrogênico no tumor) de câncer de mama invasivo em 66% nas pacientes em uso de raloxifeno 60 mg/dia em comparação ao grupo placebo. Além disso, quando a análise foi realizada de forma separada levando-se em conta a presença de receptor de estrógeno no tumor, a redução de risco foi de 76%  nas pacientes em uso de raloxifeno, em comparação àquelas em uso de placebo. As duas análises mostraram-se estatisticamente significantes (P<0,01).

O raloxifeno não aumentou a densidade do tecido mamário. Já está demonstrado que há um aumento do risco de câncer de mama com aumento da densidade mamográfica (4). Boyd e colaboradores demonstraram que aumento na densidade mamária aumenta risco do câncer de mama pela maior proporção de tecido mais denso na mama (4). O efeito do raloxifeno na densidade mamária foi avaliado num estudo envolvendo 280 mulheres na pós-menopausa com osteopenia ou osteoporose, divididas em dois grupos: terapia hormonal combinada (THc) e raloxifeno. No grupo em THc, 27,4% das mulheres apresentaram aumento da densidade mamária à mamografia, enquanto 0,9% das mulheres no grupo em raloxifeno apresentaram aumento da densidade mamária. Portanto, em mulheres na pós-menopausa com baixa massa óssea, a terapia com raloxifeno por 12 meses não aumenta a densidade mamária à mamografia, enquanto a THc leva a uma aumento significante da densidade mamária (14).

O raloxifeno mostrou ter pouca ação estrogênica no útero de ratos. Em estudo onde se avaliaram os efeitos do raloxifeno no útero de mulheres com osteopenia demonstrou-se que o raloxifeno não aumenta a espessura endometrial (15). No estudo MORE, após 4 anos de acompanhamento, a incidência de sangramento vaginal e de câncer de endométrio foi semelhante ao grupo  em uso de placebo (6), dados compatíveis com a ação antagonista do estrógeno no endométrio.

Em resumo, o uso do raloxifeno está associado à redução do risco de câncer de mama em mulheres na pós-menopausa com osteoporose, sem estímulo endometrial, em mulheres na pós-menopausa com osteoporose.

Estudo STAR (Study of Tamoxifen and Raloxifene)

O estudo STAR foi um estudo patrocinado pelo Instituto Nacional do Câncer e realizado por um grupo multicentrico de investigadores .

O Estudo STAR incluiu mais de 19,000 mulheres que apresentavam um risco maior de câncer de mama invasivo que foram randomicamente designadas para raloxifeno 60 mg/dia ou para tamoxifeno. O objetivo do estudo era avaliar a eficácia do EVISTA na diminuição do risco de desenvolvimento de câncer de mama invasivo, bem como sua segurança em longo-prazo, relativamente ao tamoxifeno. As mulheres que participaram do estudo STAR estavam na pós-menopausa, tinham pelo menos 35 anos de idade e um risco mais elevado de câncer de mama, conforme determinado por fatores tais como idade mais avançada, histórico familiar de câncer de mama, e histórico médico pessoal. ( Indice de Gail maior que 1,7)

Tanto o raloxifeno quanto o tamoxifeno reduziram, de forma semelhante, o risco de desenvolvimento de câncer de mama invasivo em cerca de 50%.

Além disso, as mulheres em uso de raloxifeno tiveram 36% menor risco de câncer uterino e 29% menos episódios de trombose venosa profunda e embolia pulmonar em comparação àquelas no grupo em uso de tamoxifeno.

Portanto o raloxifeno mostrou-se uma medicação tão eficaz quanto o tamoxifeno na redução do risco de câncer de mama em mulheres com alto risco para a doença, com menos eventos adversos, tais como o câncer uterino.

Tolerabilidade e segurança geral

 O raloxifeno é um medicamento bem tolerado, não aumenta incidência de mastalgia, sangramento vaginal ou carcinoma de endométrio. Os principais eventos adversos são sintomas vasomotores (fogachos), tromboembolismo e cãimbras. Há um aumento no risco relativo de tromboembolismo relacionado ao uso do raloxifeno de 3 vezes, sendo o risco absoluto de 0,8%. Este aumento ocorre na mesma proporção de casos em uso de terapia hormonal ou tamoxifeno (9).

INIBIDORES DA AROMATASE

Inibidores da aromatase (IAs) potencialmente suprimem a conversão de androgenio para estrogenio e eles bloqueiam a produção de estrogenio não somente nos tecidos normais, como também nas células neoplásicas (29).
Devido ao seu diferente mecanismo de ação, inibidores da aromatase podem superar a resistencia ao tamoxifen e podem ser menos associados com risco cardiovascular e endometrial. O perfil de segurança dos IAs é superior ao tamoxifen com exceção do potencial aumento de osteoporose devido a depleção de estrogenio.

Recentemente os Inibidores da aromatase de 3a. Geração (letrozol, anastrozol e exemestane)  têm demonstrado beneficios clínicos semelhantes e mesmo superiores ao tamoxifen para hormonioterapia adjuvante e de doença metastática. Eles tem sido indicados como terapia de primeira e segunda linha para mulheres na pós-menopausa com tumores de mama receptores hormonais positivos( 30).

Os resultados de 5 anos de anastrozol na adjuvancia de câncer de mama  demonstraram uma notável redução na incidencia de  câncer de mama contralateral comparada com tamoxifen, especialmente nas pacientes receptores hormonais positivos ( redução de 53%, IC 95% 25-71, p=0,0001). Como o tamoxifen foi capaz de reduzir o câncer contralateral em 50% em comparação com o placebo, é possível imaginar que o anastrozol reduza ou retarde em até 80% o risco de desenvolver câncer de mama (31).
Estes resultados tem sido reproduzidos com os outros IAs, abrindo a possibilidade de utilização dos IAs como quimioprevenção do câncer de mama.

Conclusão
Os dados de menor incidência de câncer de mama com o raloxifeno, tanto em mulheres na pós-menopausa, quanto na população de alto risco analisada no estudo STAR, abrem uma nova perspectiva na redução do risco de câncer de mama. Deixando claro que o tamoxifeno continua como a medicação de escolha para a prevenção secundária na mama contralateral em mulheres que já tenham sido mastectomizadas, pois esta não foi a população avaliada no estudo STAR. Antes de tudo, estes resultados trazem para o mastologista e para o ginecologista mais uma ferramenta junto ao arsenal terapêutico que tem como objetivo a redução do número de novos casos de câncer de mama na população feminina.

O emprego de Inibidores da aromatase está restrito a mulheres na pós-menopausa e aguardamos dados de estudos multicentricos prospectivos para incluí-lo em nossa prática

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