PROF. JORGE DE REZENDE

Autor: Maurício Magalhães Costa
Mestre e Doutor em Ginecologia pela UFRJ
Responsável pelo Setor de Oncologia Ginecológica do Serviço de Ginecologia do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – UFRJ
Diretor da Seção de Mastologia do Colégio Brasileiro de Cirurgiões.

O câncer de mama é a patologia maligna mais freqüente nos países desenvolvidos. Nos Estados Unidos, a segunda causa de morte por câncer, após o de pulmão. Observa-se aumento progressivo em sua incidência mesmo na América Latina.

A Organização Mundial de Saúde registrou, nas décadas de 60 e 70, aumento de 10 vezes nas taxas de incidência do câncer de mama feminino, ajustadas por idade nos diversos continentes e calcula-se uma elevação de 14,5% até o início do próximo século devido principalmente à perspectiva de maior longevidade da população neste período (Matias, 1994).

A maioria dos aumentos nas taxas de incidência era verificada em mulheres com mais de 50 anos, mas de 1980 a 1987 os índices cresceram em pacientes mais jovens. Essas modificações de incidência são atribuídas não só a fatores sócio-culturais, como também tem sido documentada a elevação no risco de mulheres migrantes de áreas de baixo-risco para as de alto risco. Esses estudos sugerem que os fatores ambientais têm substancial efeito no risco do câncer de mama (Matias, 1994).

O câncer de mama associado à gravidez (CMG) é definido como aquele diagnosticado durante o período de gestação e também nos primeiros 12 meses após o parto. É achado pouco freqüente, porém de extrema gravidade. A doença põe em risco a vida da mãe e do concepto, e nos leva, maioria das vezes, a problemas de ordem clínica, ética e psicológica, assim como dúvidas quanto ao diagnóstico e tratamento.

Considerado como de prognóstico sombrio e de tratamento pouco eficaz graças ao agravamento promovido pela gestação, hoje é avaliado com menos pessimismo e estudado de forma mais clara baseada em dados menos alarmantes.

Histórico

Klotz, em 1869, fez a primeira citação a respeito do câncer de mama associado à gravidez. A partir desse marco, uma série de autores se dedicou ao estudo da doença, quase sempre ressaltando o péssimo prognóstico apresentado por essas pacientes.

Kilgores, em 1929, foi o primeiro a atribuir pouca importância ao período gestacional ou de lactação, se contrapondo à idéia do quadro invariavelmente desesperador da doença.

Em 1943, Haagensen & Stout acompanharam 29 casos de câncer de mama diagnosticados durante a gestação e puerpério, realizando 20 mastectomias radicais. Como não houve cura ou sobrevida longa, o CMG passou a ser considerado como critério de inoperabilidade.
Westberg, em 1946, avaliou 224 casos diagnosticados na Suécia como CMG. Concluiu que a gestação não influenciava no prognóstico e sim no retardo do diagnóstico. No mesmo estudo, observou que a interrupção da gestação não causava melhoras nas possibilidades de cura.

Em 1967, Haagensen (1943) reviu sua posição inicial em relação a inoperabilidade atribuída a esses casos. A partir daí a maior parte dos autores aponta em seus trabalhos que a evolução da doença depende muito mais do seu estadiamento e do comprometimento da axila, no momento do diagnóstico, do que da associação com a gestação ou a lactação.

Epidemiologia

Nos países em desenvolvimento ou subdesenvolvidos, as cifras de incidência por câncer de mama variam de baixa a moderada (20 a 40 por 100.000 mulheres), com tendência a elevação. No Brasil, os coeficientes de câncer de mama em algumas regiões são próximos aos verificados em países desenvolvidos.

O maior coeficiente é encontrado em Porto Alegre (76,2/ 100.000). A seguir situam-se São Paulo (65,5/100.000) e Fortaleza (61,6/100.000). Segundo a Coordenação Nacional de Controle de Tabagismo, de Prevenção e Vigilância do Câncer (CONPREV), órgão do Instituto Nacional do Câncer, a estimativa de câncer de mama para 2000 foi de 28.340 novos casos, sendo responsável por 8245 óbitos.

O câncer de mama associado à gravidez é, felizmente, bem pouco freqüente. Revendo a literatura mundial por período aproximado de 100 anos, White (1954), encontrou 2,8% de CMG em 45.000 casos avaliados.

Em 1983, Wallack reviu 32 séries de relatos de câncer de mama, encontrando de 0,2 a 3,8% de CMG. Referiu também a incidência de 10 a 39 casos por 100.000 nascimentos.
A faixa etária média em que o CMG se apresenta varia de 32 a 38 anos. O caso de paciente mais jovem, 16 anos, foi relatado por Birks, em 1973. Richards, em 1984, referiu paciente de 18 anos com doença disseminada.

A princípio, em toda gestante que se apresente com adenocarcinoma metastático deve-se suspeitar inicialmente de um sítio primário localizado na mama.

Diagnóstico

O diagnóstico de CMG é sempre difícil e postergado. A turgência e as irregularidades no parênquima mamário durante esse período dificultam o exame clínico, retardando as indicações de biopsia e conseqüentemente o diagnóstico final.

Max (1983), refere que o atraso médio na detecção da doença, durante a gestação, é de cinco meses em relação a pacientes não gestantes. Esses achados poderiam ser minimizados se houvesse oportunidade de consultas pré-natais, onde se procederia a exame clínico mais acurado e se recomendaria a prática do auto-exame.

A realização da mamografia também parece não diminuir o retardo no diagnóstico. Em pacientes jovens, não gestantes, abaixo de 35 anos, a mamografia pode mostrar-se falso-negativa em até 50% dos casos. Esse dado parece mais elevado no caso de pacientes gestantes. A ultra-sonografia também pode ser considerada valiosa no diagnóstico. Além de nos auxiliar na melhor caracterização do tumor mamário, pode ser útil na investigação de metástases abdominais.

Os exames que envolvem radiação, como as radiografias e cintilografias utilizadas no rastreamento de lesões a distância, são contra-indicadas na maior parte das vezes. Porém, acredita-se, que suas doses são abaixo do nível de perigo e parecem ser razoavelmente  seguras em mulheres grávidas.

A punção por agulha fina também tem-se mostrado de valor no diagnóstico. Apesar de a citologia mamária ter sua especificidade diminuída durante a gestação e lactação, pelos fenômenos hiperplásicos e inflamatórios próprios do período, sua elevada sensibilidade pode nos alertar para a indicação da biopsia cirúrgica.

O diagnóstico definitivo virá somente com o exame histopatológico. A realização da biopsia cirúrgica durante a gestação pode ser feita com segurança, seja sob anestesia local ou geral.

Tratamento

O diagnóstico de câncer de mama durante a gravidez produz forte impacto emocional em todos os envolvidos, pois acomete pacientes jovens, em período especial de suas vidas. É necessário, desde o início, uma avaliação multidisciplinar, com ênfase à assistência psicológica e várias questões se impõem: efeitos da terapêutica sobre feto, risco de continuar a gravidez e principalmente o prognóstico materno.

O câncer de mama, sobretudo quando em seus estágios iniciais, não interfere com o curso da gravidez, porém, nos estádios avançados, pode levar a  caquexia que determina crescimento intra-uterino retardado e parto pretermo.

O tratamento de câncer de mama  durante a gravidez deve considerar a idade da gestação e o estádio da doença. Em linhas gerais, o tratamento segue a mesma orientação que os casos fora do ciclo gestacional, pois não há evidências de que o câncer de mama em gestantes seja biologicamente diferente do que em outras mulheres não-grávidas, na pré-menopausa.

A interrupção da gravidez não melhora a sobrevida e em nosso meio só encontra amparo médico-legal nos casos de risco de vida materno comprovado. Os possíveis riscos teratogênicos da terapêutica, isoladamente, não justificam a interrupção.

TRATAMENTO CIRÚRGICO

Em 1943 Haagensen afirmou que “câncer de mama durante a gravidez e lactação é tão maligno e a cirurgia tão pouco curativa, que não via justificativa para sua indicação”. Naquela ocasião ele defendia a radioterapia paliativa como única terapêutica, apesar do risco fetal. Posteriormente Haagensen modificou seus critérios e passou a tratar cirurgicamente o câncer de mama  simultâneo à gestação.

A anestesia geral empregada na cirurgia é relativamente segura para a mãe e para o feto. Numerosos estudos indicam que não há aumento de mortalidade e que o risco de trabalho de parto prematuro, em procedimentos cirúrgicos extra-abdominais, é mínimo.

Atualmente, se não há evidência de doença metastática, o conceito terapêutico inicial é cirúrgico. A mastectomia radical modificada (MRM) é a técnica mais preconizada.

A cirurgia conservadora, mesmo em tumores pequenos, não é indicada por motivo da impossibilidade de associá-la à radioterapia; estudos de Gallenberg et al. (1989) e Willemse et al. (1990), comprovaram que seu adiamento diminui a sobrevida. Entretanto, em pacientes no 3º trimestre, com tumores menores que 4cm e desejosas de tratamento conservador, é possível realizar a segmentectomia com dissecção axilar, após a interrupção da gravidez, e complementar com radioterapia.

As pacientes que têm doença inicialmente sistêmica podem ser submetidas à ressecção tumoral, com objetivo paliativo de citorredução. Os tumores localmente avançados e inflamatórios são tratados com uma combinação de quimioterapia, radioterapia e cirurgia. Nestes casos a cirurgia terá finalidade higiênica.

RADIOTERAPIA

A radioterapia deve ser desencorajada, exceto nos casos em que pode ser adiada para após o parto, pois a técnica padrão de irradiação do campo mamário é inaceitavelmente alta para o feto. Um tratamento completo irá expor o concepto a doses de 20 a 100 cGy, dependendo do campo e da altura uterina, e sabe-se que o risco de malformações aumenta quando a dose de irradiação é superior a 10 cGy (Gallenberg, 1989).

A sensibilidade fetal máxima ocorre durante o período de organogênese, até a 20ª semana de gestação. Porém, no último trimestre, devido a proximidade do feto aos campos de radioterapia, há considerável risco de efeitos adversos.

QUIMIOTERAPIA

Os quimioterápicos antineoplásicos, tem como principal característica a ação sobre células em crescimento, ou seja, tecidos com uma fração de células em divisão são mais sensíveis. O embrião tem sua população celular em permanente expansão, tornando-o extremamente vulnerável.

O risco de teratogênese depende da época da gravidez em que é administrada a quimioterapia e o tipo de droga. As malformações mais freqüentes ocorrem em pacientes expostas a agentes alquilantes e antimetabólitos no primeiro trimestre da gestação. O 5-FU, metotrexate e 6-mercaptopurina são os quimioterápicos mais teratogênicos.

Os riscos da associação de quimioterapia com gravidez ainda não são claros. Muitos dos estudos foram realizados em animais de laboratório e os trabalhos em humanos restringiram-se aos efeitos imediatos, faltando assim informações sobre o risco futuro de neoplasias, desenvolvimento intelectual e fertilidade.

A quimioterapia poderá ser indicada nos casos de doença sistêmica localmente avançados/inflamatórios e adjuvante ao tratamento primário. Em todas as situações deverá ser avaliado o risco/benefício da administração dos quimioterápicos.

Nos dois primeiros casos a quimioterapia é obrigatória, geralmente pré-operatória e associada à radioterapia. Há urgência de iniciar a terapêutica e qualquer adiamento poderá representar maior morbidade. O cuidado com a mãe prevalece e o risco fetal é secundário, pois a vida materna está ameaçada.

Nesta situação a interrupção da gravidez pode ser considerada. A quimioterapia adjuvante está indicada em pacientes tratadas cirurgicamente e que apresentam maior risco de desenvolver metástases. São fatores de mau prognóstico: linfonodos comprometidos, tumor maior que 2 cm, receptores hormonais negativos, tumores indiferenciados e aneuplóides. A decisão de instituir a terapêutica deve ser discutida com a paciente e todos os riscos de malformações serem esclarecidos.

Os protocolos de quimioterapia em câncer de mama mais empregados são o ciclofosfamida/metotrexate/5-FU (CMF) e o FU/adriamicina/ciclofosfamida (FAC). Nos casos em que se decida administrar a quimioterapia, o metotrexate e o 5-FU devem ser excluídos. Há estudos (Barni,1992) relatando que a administração semanal de doxorrubicina promoveu resultados satisfatórios sem riscos fetais adicionais de sofrimento ou malformações, quando administrados no 2o. e 3o. trimestre.

A utilização de qualquer agente quimioterápico durante o primeiro trimestre da gravidez deve ser desencorajada. Seu uso no 2º e 3º trimestres provavelmente induz poucas anormalidades, mas novos estudos, acompanhados a longo prazo, precisam ser realizados. A quimioterapia, preferencialmente, deve ser adiada para depois do parto.

HORMONIOTERAPIA

A gravidez pode diminuir os níveis de receptores hormonais no citoplasma das células do câncer de mama, culminando em resultados falso-negativos, porque os altos teores de estrogênio circulante, nas gestantes, causam translocação dos receptores dentro do núcleo e ocupam todos os citoplasmáticos.

A dificuldade de definir se o tumor é hormonial positivo ou negativo é mais um entrave à hormonioterapia, pois não sabemos se o tumor responderá ou não à manipulação hormonial. Em pacientes jovens, independente da gravidez, os tumores são geralmente indiferenciados e receptores hormoniais negativos.

Durante a gravidez poderia ser feita a ooforectomia e a administração de tamoxifeno. Ambos apresentam riscos para a gestação e não há trabalhos que evidenciem benefícios. É tratamento que deve ser restrito aos casos avançados e metastáticos, sem utilidade como terapia adjuvante.

Recomendações para tratamento de câncer de mama na gravidez (Tabela 1).

Estádios I e II
São tumores operáveis. A mastectomia radical modificada é a terapia de escolha. A ressecção segmentária com dissecção axilar e radioterapia será restrita aos tumores até 4 cm e diagnosticados próximo ao termo.

A quimioterapia adjuvante poderá ser administrada nas pacientes com linfonodos comprometidos, mas após a 20ª semana e sem agentes antimetabólitos (metotrexate e 5-FU). Preferencialmente será iniciada depois do parto.

Estádios III e IV
São tumores localmente avançados ou doença sistêmica. O tratamento inicial é clínico com quimioterapia e/ou hormonioterapia. A cirurgia indicada, mastectomia higiênica ou tumorectomia, dependerá da resposta ao tratamento clínico e radioterápico.

Resultados

Uma revisão da literatura antiga sobre câncer de mama na gravidez demonstra um pior prognóstico quando comparado com mulheres não-grávidas (Barnavon & Wallack, 1990). Estudos posteriores evidenciaram que comparando grupos de mesmo estadiamento os resultados foram semelhantes (Tabela I). A divergência está em que o diagnóstico do câncer de mama em gestantes é geralmente mais tardio e em estádios mais avançados (Nugent, 1985).

Petrek (1991), realizou estudo retrospectivo de mulheres grávidas com câncer de mama e comparou com grupo-testemunha, cruzando idade e estadiamento. Nugent (1985) também se associou a esse estudo e comparou grupos de pacientes com menos ou mais de 40 anos. O resultado demonstrou que a idade, mais que o fato de estar grávida, é o principal fator de mau prognóstico.

Efeitos sobre o feto e a gestação

O período embrionário dura até a 9ª semana de gestação, quando o embrião atinge 4 cm e a maior parte dos órgãos está em formação. A partir da 10ª semana se inicia o período fetal, que é caracterizado pelo crescimento e maturação das estruturas noviformadas.

Agravos à gestação no período embrionário resultam em abortamento espontâneo espontâneo ou malformações significativas, enquanto, no período fetal, predominam deficiências do crescimento e desenvolvimento. A susceptibilidade a drogas teratogênicas e radiação diminui com a evolução da gravidez e torna-se mínima após a organogênese (20 semanas) (Garber, 1989).

Tabela 1 Taxa de sobrevivência de mulheres grávidas e não-grávidas abaixo de 40 anos com câncer de mama

Sobrevivência (%)
Estadiamento
Grávida
Não-Grávida
P
I 4/4 (100) 59/84 (70) 0,57
II 7/14 (50) 27/57 (48) 1,0
III 0/1 (0) 1/14 (7) 1,0
Geral 11/19 (57) 87/155 (56) 1,0

Metástases para o concepto são raras. Há, no momento, 52 casos relatados na literatura (diferentes origens), 45 para a placenta e 7 para o feto. Nenhum caso de metástase de câncer de mama para o feto, mas 4 para a placenta (Potter & Schoeneman, 1970).

Os estádios I e II não interferem com a evolução da gravidez. Nos casos avançados e metastáticos pode haver comprometimento do estado geral com caquexia e, conseqüentemente, crescimento intra-uterino retardado.

O tipo de parto não interfere na evolução da doença. Os critérios devem ser rigorosamente obstétricos.

Lactação

Não há evidências de que a supressão da lactação melhore o prognóstico de pacientes com câncer de mama no ciclo grávido-puerperal, porém existe tendência de suprimir a lactação pelo desconhecimento dos riscos da persistência do estímulo hormonial (Hoover, 1990).

Em duas situações a supressão é obrigatória: nos casos de cirurgia da mama no período puerperal e quando há administração de quimioterápicos, que podem ser secretados pelo leite e causar neutropenia no recém-nascido.

Alguns autores reconhecem o sinal de rejeição ao leite como um marcador tumoral de câncer de mama (Saber,1996). Ele é descrito como um sinal raro em que o lactente rejeita o leite materno de uma mama com câncer de mama oculto.

Fertilidade e gravidez subseqüente

O desenvolvimento de modernos tratamentos de tumores malignos vem permitindo longa sobrevivência e preservação da função gonadal.

O efeito da quimioterapia na função ovariana é similar ao da radioterapia e a probabilidade de insuficiência ovariana proporcional à dose acumulativa e à idade da paciente. As jovens são menos propensas a apresentar insuficiência ovariana permanente.

Muitas mulheres tratadas de câncer de mama desejam futura gravidez. Acreditava-se que gestações poderiam favorecer recidivas tumorais devido aos altos níveis hormonais, porém estudos de Souza (1986), Hoover (1990) e Vange (1991), comprovaram que uma nova prenhez não influencia no prognóstico. Petrek (1991) demonstrou maior sobrevida em grupo de pacientes que engravidaram do que em grupo-testemunha.

Embora gestação subseqüente não altere o prognóstico, recomenda-se que as pacientes evitem nova gravidez por 3 a 5 anos após o diagnóstico. O maior risco de recidiva ocorre nos dois primeiros anos e a recorrência do câncer em uma grávida seria uma dificuldade para a terapêutica.

Interrupção da gravidez

Interrupção da gravidez era rotineiramente indicada como parte do tratamento do câncer de mama, pois acreditava-se que os hormônios placentários estimulavam o crescimento das células tumorais. Além disso, há, na gravidez, alterações imunológicas que determinam diminuição da imunidade celular.

Estudos de Max et al. (1983), Ribeiro et al. (1986) e Hoover (1990), demonstraram que a interrupção da gestação não influi no prognóstico; atualmente ela está indicada apenas em casos em que haja risco de vida materna.

Conclusões

Alguns fatores foram apontados como responsáveis pelo mau prognóstico do câncer de mama associado à gravidez, entre eles, altos níveis hormonais, a vasidilatação sangüínea e linfática e a imunodeficiência própria da gestação. Atualmente, sabe-se que esse prognóstico não depende tanto da prenhez. Ele vai estar ligado, principalmente, ao estadiamento clínico da doença e à juventude dessas pacientes.

Em face de possibilidade de suspeita clínica de tumor mamário durante a gravidez e a lactação, não devemos jamais postergar o diagnóstico. A utilização da punção por agulha fina e a ultra-sonografia podem ser úteis, porém, quando negativas, não excluem a necessidade da biopsia cirúrgica.

Uma vez diagnosticada a moléstia, seu estadiamento deve ser procedido com rapidez, sempre tendo em mente as dificuldades causadas pela gestação.

O tratamento freqüentemente se depara com entraves de ordem clínica e ética. A idade gestacional atua aí como fundamental nas nossas opções terapêuticas e constantemente modifica condutas e retarda procedimentos.

O tratamento cirúrgico pode ser realizado em qualquer fase da gravidez. A quimioterapia talvez possa ser efetuada no segundo ou terceiro trimestres. A radioterapia é reservada para o período pós-parto.

A interrupção da gestação não se mostra como colaboradora no tratamento, porém , sem dúvida, facilita a conduta terapêutica. Sua indicação deve ser cercada de muito equilíbrio e discutida abertamente com a paciente e sua família.

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