Autores:

Maurício Magalhães Costa, TEGO, TEMA
Mestre e Doutor em Ginecologia pela UFRJ
Especialização em Oncologia Ginecológica pelo Instituto Karolinska – Suécia
Chefe do Setor de Oncologia Ginecológica do Hospital Universitário Clementino Fraga Filho – UFRJ

Gilson Gusmão Correia, TEGO, TEMA

Mestre em Ginecologia pela UFRJ

Médico do Hospital Naval Marcilio Dias

Introdução

Sir James Paget em 1874 descreveu a Doença de Paget da Mama (DP)  em 15 pacientes tendo o mérito de relatar a associação entre a lesão papilar crônica e o câncer mamário. A semelhança do que acontece com processos inflamatórios crônicos em língua e pênis são usados por Paget para ilustrar sua proposta de “dermatite maligna”. Mais tarde, Thin em 1881 concluiu que a Doença de Paget (DP) é uma forma clínica da doença maligna da mama que atinge o complexo areolo-papilar e usualmente associada a uma malignidade dos ductos terminais, sendo a primeira descrição histológica da doença.

A conceituação básica da DP é a presença das células denominadas de  Paget, descritas como células neoplásicas na epiderme do complexo aréolo-papilar, principalmente ocupando a camada profunda da epiderme, tendo citoplasma fino granular com núcleo centralizado e atípico que são oriundas dos grandes ductos situados na região retro-areolar que passam a ocupar a pele da papila levando a perda da espessura da pele. Em ambas as situações a associação com o carcinoma “in situ” e o câncer invasor são freqüentes.

A incidência da DP varia, conforme os autores, entre 0,5 % e 5 % de todos os cânceres de mama (CM), porém a maior parte concorda com valores ao redor de 1% de todos os casos.  Os achados histopatológicos superam os achados e diagnósticos clínicos, podendo ser encontrado em até 5% de todas as mastectomias realizadas.  Sua faixa etária mais freqüente é na 6a. década de vida, mas são descritos casos entre 26 a 88 anos.

Patogênese

Existem duas teorias sobre a origem da Doença de Paget da mama. A primeira, descrita por Jacobeus, baseia-se na hipótese que a célula neoplásica oriunda dos ductos terminais atinge a papila por crescimento plano e lá se desenvolve em um carcinoma ‘in situ” que se espalha progredindo a partir desta localização (teoria epidermotrófica). Achados microscópicos mostram existirem muita semelhança entre as células de Paget e a célula originária dos ductos mamários, pois ambas apresentam expressão de cerb- 2, e no carcinoma subjacente as apomucinas MUC 1 e MUC 2 e MUC5A bem como as células de Toker.

A segunda teoria diz que a DP inicia-se na epiderme da papila e que a célula de Paget, é na realidade um queratinócito maligno modificado, por eventos carcinogênicos locais, e sua associação com o CM apenas fortuita.  Esta teria se apoiado nos raros casos em que existe o DP não associado à doença maligna mamária.

Manifestações Clínicas

As manifestações clínicas da DP são variadas, porém, apresenta-se comumente como lesão unilateral eritematosa de evolução lenta, centrífuga, associada a discreto prurido e formação de pequenas lesões bolhosas que progridem para ulceração com aspecto eczematóide e exudativa. As lesões ulceradas podem variar de 3 mm a 15 cm com um diâmetro médio de 2, 8 cm  Pode estar  associado à presença de nódulo palpável na região retroareolar em 50% dos casos de DP.  Por fim a ulceração leva a destruição do complexo aréolo-papilar (CAP), o comprometimento de toda a pele da mama e retração da papila.

Com a progressiva evolução da doença aparecerão lesões satélites de aspecto eczematóide. Derrames papilares quando encontrados, irão sugerir o comprometimento ductal avançado. Algumas pacientes podem apresentar linfonodos axilares aumentados, sugestivos de  comprometimento, porém pode ser devido à presença de infecção secundária.

A presença de (DP) extra-mamária, pode se manifestar por uma área eritematosa descrita como uma placa de início não pruriginosa de crescimento lento, hipo ou hiper pigmentada, que com a evolução torna-se pruriginosa, associada ou não, a área tumoral subdérmica . O aspecto eczematóide e a lenta progressão centrífuga completa a evolução desta moléstia embora descrita como unilateral, existem raros casos de bilateralidade sincrônica.

Diagnóstico

O relato usual das pacientes é de lesão papilar unilateral pouco pruriginosa, de evolução crônica, que freqüentemente já fizeram uso de pomadas cicatrizantes e corticoterapia tópica, sem obter melhora A presença desta lesão sugere que a investigação seja iniciada através de raspado da lesão em lâmina fixada em solução álcool-éter seguido de biópsia da lesão da papila.
É interessante recordar que esta biópsia deve ser feita objetivando a área da ulceração, pois é nessa área que se situam as células de Paget, que quando encontradas, permitem concluir positivamente pele diagnóstico.

A biópsia deve incluir se possível uma porção de tecido retro-areolar que inclua ductos lactíferos, onde células de Paget possam ser também encontradas. Na mamografia, a presença de microcalcificações sugere a possibilidade de Carcinoma Ductal in situ (CDIS) coexistente, devendo o Mastologista avaliar a possibilidade  de multicentricidade ou multifocalidade da doença que pode influenciar na decisão terapêutica.

Nao há um tipo específico de CM associado a DP, porém o carcinoma ductal infiltrante é a mais freqüente; por outro lado a DP não é associada ao carcinoma lobular “in situ”. A presença de microcalcificação “em molde” na região retro-areolar sugere a presença de DP, outros achados mamográficos como espessamento de papila conseqüente ao edema  podem ser encontrados.
O estudo com ressonância magnética colabora para a exclusão de multicentricidade e incorporá critérios para a realização de cirurgia conservadora.

Diagnostico diferencial

Algumas doenças ao atingirem a mama podem assemelhar-se e dificultarem o diagnóstico de DP, sendo a mais freqüente o eczema da aréola, usualmente com evolução mais rápida, bilateral e respondendo ao tratamento com corticóide tópico.
O adenoma de papila (AP) tem interesse para diagnostico diferencial. A doença é descrita com sendo unilateral, embora sejam descritos alguns casos de bilateralidade. Foi descrita desde recém nascida até pacientes com 88 anos de idade, parece atingir preferencialmente a faixa entre os 43 a 45 anos o tempo de evolução da doença variou entre 1 mês a 15 anos.

A presença de descarga papilar é relatada, estando presente em 65 a 70 % dos casos, junto com ardência e prurido, sensação de queimação podendo existir a deformidade por aumento da papila e finalmente ocorrer a ulceração da papila. Achados histológicos do Adenoma de papila ajudam a diferencia-lo da DP, o aspecto macroscópico da lesão é de margens bem delimitadas, não infiltrantes, podendo ser encontrada dilatação cística dos ductos subjacentes. Achados microscópicos podem variar desde pequenos ductos enclausurados dentre da papila até a lesões maiores que aumentam e terminam por destruir toda a papila após ulcerar. Aglomerados de proliferação ductal substituem o estroma da papila.

Esta proliferação epitelial pode conter mitoses, porém a camada mioepitelial está sempre presente, afastando o caráter invasor desta lesão, embora haja descrição de raros casos de degeneração maligna. Lesão extremamente rara é o adenoma seringomatoso cuja principal diferença é preservar o estroma da papila enquanto permeia nervos e vasos. Moléstias dermatológicas de origem infecciosa como cancro sifilítico e a escabiose podem simular o DP por atingirem o complexo aréolo-papilar, neste caso o exame de VDRL, a evolução rápida e a clínica de prurido noturno importante ajudarão no diagnóstico diferencial. Lesões surgidas após radioterapia, podem simular a DP, sendo a história clínica da paciente a primeira forma de iniciar o diagnóstico. O diagnóstico diferencial com doença de Bowen é confirmado pela histologia com descrição dos achados, bem como a presença de células claras (Toker célula) caracterizando as alterações de células escamosas.

O diagnóstico diferencial mais importante é o de melanoma, para isto, além da histologia , testes imuno-histoquímicos podem ser aplicados. É descrito, como fator de confusão e discordância nos laudos da biópsia cujo fragmento diminuto inclua segmento de pele normal e seja notada presença de muitos melanócitos. Eventualmente pode ser encontrado a presença de melanina fagocitada por células de Paget levando a dificuldade diagnóstica.  A doença de Paget é tipicamente CK -7, CEA e EMA positivas, (o que é encontrada positiva em células de origem glândular) enquanto a coloração S 100 é caracteristicamente negativa. Em 75% dos casos descritos estes marcadores ajudarão a distinguir a DP do melanoma.

Na doença de Paget extramamária com apresentação clínica localizada na axila, é descrita como uma placa eczematosa que se torna pruriginosa podendo variar de hipo/ hipercrômica de evolução de início lenta associada ou não a massa palpável situada abaixo da lesão.  O estudo com a coloração de PAS associado a receptores de estrogênio e progesterona ER/RP são usualmente negativos. A investigação com ressonância magnética (MRI) permite complementar o estudo descartando a presença de neoplasia maligna subjacente a lesão.

Estadiamento

Segundo as recomendações da AJCC a Doença de Paget da mama atingindo apenas a papila recebe o estadiamento Tis, quando associada ao nódulo recebe o estadiamento clínico pelo nódulo.

Tratamento Cirúrgico:

O tratamento da doença de Paget segue as mesmas regras já consagradas para o Câncer de Mama. Dá se preferência ao tratamento conservador através da cirurgia de centralectomia associada ao estudo do linfonodo sentinela e radioterapia complementar.
A exérese de pelo menos 2 cm de cone abaixo da papila, bem como  de áreas alteradas ao exame mamográfico, completam os parâmetros de retirada tecidual ideal.

Nos casos de mamas com pequeno volume em que a exérese do cone central leve a resultado esteticamente desfavorável, presença de multicentricidade , a existência de áreas extensas de microcalcificação fora do cone central dificultarão a abordagem pela mesma incisão. A associação de Carcinoma Ductal In Situ extenso recomendada a mastectomia associada, preferencialmente, a técnicas de reconstrução.

Na abordagem da axila no CDIS o linfonodo sentinela deve ser examinado, porém na doença invasora é obrigatória à avaliação da axila com o linfonodo sentinela ou mesmo a abordagem tradicional da axila.  Complementa o tratamento conservador a radioterapia. Pacientes com comorbidades importantes, idosas ou que não queiram ser submetidas a tratamento cirúrgico podem ter na RT uma opção importante para seu tratamento. No tratamento da DP extramamária é descrita a realização de excisão ampla da lesão com atenção especial na área situada abaixo da lesão e o estudo do linfonodo sentinela.

Radioterapia:

Externa

A radioterapia externa segue as recomendações de padrão tanto na DP mamária como extra–mamária.   Indicação de radioterapia na axila e cadeia mamária interna segue as indicações de rotina e já bem estabelecidas para câncer de mama.

Intra-operatória 

O uso do Mamosite apresenta dificuldade de técnica, pois necessita de tecido espesso sobre a área da cavidade que vai receber o dispositivo que contém o elemento radio ativo. A retirada de área do  complexo aréolo-papilar, neste caso, pode inviabilizar a sua realização. A técnica de acelerador linear com elétrons apresenta as mesmas dificuldades e ainda está em fase experimental.

 Prognóstico

A presença de tumor associado à DP piora a sobrevida já que taxa em 5 anos situa-se em torno de 40 %,  chegando a apenas 30% em 10 anos. Já a sobrevida na DP sem a presença de tumor atinge a marca de 95% em 5 anos caindo para 90% em 10 anos.
Infelizmente 60% das pacientes com DP diagnosticada já apresentarão tumor a época do diagnóstico. A ausência de tumor palpável se correlaciona à ausência de metástases axilares.

Detecção e Prevenção

A detecção precoce da DP e baseada na consulta anual ao ginecologista e à facilidade de acesso ao serviço de saúde; seja em clínica especializada ou em unidade básicas de saúde cuja realização de anamnese e exame físico possam ser realizados segundo as normas de procedimentoEm especial dermatologistas podem atuar na área de diagnóstico clínico da doença .

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10- Veronesi, U. Mastologia Oncológica. MEDSI, 2002
Arquivo fotográfico

Lesão ulcerada em papila

Microcalcificações em trajeto ductal associadas a lesão ulcerada em papila

Carcinoma intraductal

Células de Paget em ductos terminais