Como o próprio nome sugere, as alterações funcionais benignas da mama, ocorrem em função dos desequilíbrios no funcionamento normal dos hormônios que atuam na Mama, sendo que os principais são o Estrogênio, a Progesterona e a Prolactina.

Levantamentos epidemiológicos mostram que a faixa etária em que ocorre a maior incidência de Alterações Funcionais Benignas das Mamas (AFBM), é no período entre 40 e 50 anos de idade quando aumenta significativamente a ocorrência de distúrbios de produção dos hormônios gonadotróficos.

Dentre os sintomas apresentados pelas pacientes portadoras de AFBM, a Mastalgia é o principal deles e pode ocorrer com intensidades variáveis, podendo oscilar entre uma Mastalgia leve, até uma muito intensa.

Na Tabela 1 encontra-se um resumo das condutas terapêuticas de primeira, segunda e terceira linha para paciente portadoras de Mastalgia, mas que se aplicam a todas aquelas que sejam portadoras de AFBM, tendo em vista que a Mastalgia nada mais é do que um sinal de alerta das alterações provocadas por distúrbios hormonais e que estão gerando as alterações na Mama.

Didáticamente podemos dividir o tratamento das alterações funcionais benignas das mamas em FUNCIONAIS e NÃO FUNCIONAIS, sendo que os primeiros, os TRATAMENTOS FUNCIONAIS,  são aqueles que tem seu mecanismo de ação baseado na correção dos distúrbios hormonais que geram as alterações funcionais, e os TRATAMENTOS NÃO FUNCIONAIS são aqueles baseadas em outras causas e efeitos, sem ação direta na função hormonal.

As substâncias consideradas NÃO FUNCIONAIS são:

- Diuréticos

- Anti-inflamatórios não esteróides e analgésicos

- Vitaminas A, E e B6

As substâncias consideradas como FUNCIONAIS no tratamento das AFBM são:

- Ácido Gamalinolênico

- Danazol

- Análogos de Gn-RH

- Bromocriptina

- SERMs

TRATAMENTOS NÃO FUNCIONAIS

 Diuréticos
Não há consenso no seu uso, mas merece destaque a sua indicação nas paciente que apresentam retenção hídrica, que é muito comum quando ocorre uma associação entre a AFBM e a Tensão Pré-Menstrual (TPM). A substância mais usada é a hidroclorotiazida que quando manipulada pode ser iniciada com doses baixas de 10mg e aumentadas para 20 ou até para 40mg de acordo com a resposta de cada paciente.

Os diuréticos são normalmente prescritos de forma cíclica na segunda metade do ciclo menstrual, sendo iniciados por volta do 16º dia a contar do 1º dia da menstruação e tomados por 10 dias (ou até o início do próximo ciclo menstrual). É importante lembrarmos que a hidroclorotiazida pode gerar uma diminuição dos níveis de potássio sérico e por isso devemos avaliar a necessidade de reposição do potássio.

 Anti-inflamatórios não esteróides e Analgésicos

A atuação dos anti-inflamatórios não esteróides é benéfica nas pacientes portadoras de AFBM devido à sua ação inibidora da cicloxigenase-2, reduzindo assim a síntese de prostaglandinas. Naquelas pacientes que apresentam Mastalgia não cíclica, localizada, é comum a comprovação de um processo inflamatório localizado e nestes casos esta droga assume o papel de substância de 1ª escolha.

É usual a dose de 100mg a cada 12 horas por um período de 10 dias, que deve estar associado ao uso do antibiótico naqueles casos em que seja comprovada a presença de uma infecção bacteriana associada.

Não devemos esquecer a agressão gástrica que os anti-inflamatórios causam e por isso é necessária ainvestigação de uma patologia gástrica antes da introdução desta terapia.

 Vitaminas A, E e B6

Ainda estamos distantes do dia em que poderemos dizer que sabemos todos os mecanismos de ação das vitaminas no organismo. Múltiplas são as funções de cada uma das vitaminas, mas merece destaque a ação da Vitamina A na conservação da integridade funcional e estrutural da células epiteliais, com isto previnindo as hiperplasias em consequênica de uma alteração na diferenciação celular.

A Vitamina B6 por sua vez tem participação significativa como coenzima em diversas transformações de aminoácidos, no metabolismo de neurotransmissores, além de sua ação direta no metabolismo hepático do estrogênio, e a Vitamina E, através de sua ação antioxidante, facilita o processo de redução do estradiol, e também age facilitando a absorção e utilização da vitamina A.

A Associação destas 3 vitaminas tem sido usada com alguns resultados nas AFBM, nos casos leves ou como coadjuvante nos tratamentos funcionais. O preparado comercial que contém as três formas de vitamina associadas é constituído por Vitamina A (palmitato de retinol) 5000 UI + Vitamina B6 (cloridrato de piridoxina) 100mg + Vitamina E (acetato de tocoferol) 300mg. A posologia habitual é de 2 comprimidos diários por um período de no mínimo 6 meses.

TRATAMENTOS FUNCIONAIS

 Ácido Gamalinolênico (GLA)

- Considerando-se que o GLA:

- é um ácido graxo essencial, tipo Õmega-6 (principalmente presente nos vegetais),

- Tem uma ação moduladora dos hormônios gonadotróficos,

- Influencia estimulando a liberação de neurotransmissores cerebrais tais como epinefrina, norepinefrina, dopamina e serotonina,

- Além de ser essencial na formação de Prostaglandina E1 (PGE1) que possui ação diurética por inibição da Angiotensina II e,

- Ter poucos efeitos colaterais,

Ácido Gamalinolênico se tornou a substância de primeira escolha no tratamento das alterações funcionais benignas das Mamas (AFBM).

- A posologia básica é de 1comprimido de 1000mg (que contém 180mg de GLA) ao dia por um período inicial de 4 a 6 meses quando se deve fazer uma reavaliação da sintomatologia da paciente para decidir pela manutenção da medicação ou pela troca por uma substância de 2ª linha no tratamento da AFBM.

- Os efeitos colaterais são raros e quando ocorrem são em forma de diarréia e/ou indisposição gástrica e melhoram com a suspensão da medicação.

É importante observarmos se a paciente é portadora de hipercolesterolemia ou tem por hábito a injestão de álcool pois tanto o aumento do colesterol quanto a injestão de álcool em grande quantidade podem diminuir os níveis circulantes da enzima Delta-6 desaturase que é modulador da conversão de Ácido Linoleico em Ácido Gamalinolênico (GLA).

- Danazol.

- Seu mecanismo de ação é através da inibição direta da Hipófise Anterior, bloqueando FSH e LH e em consequência disto ocorre uma diminuição da produção do estrogênio ao nível ovariano por falta de estímulos do FSH e LH que estão diminuídos.

É aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para tratamento das doenças fibrocísticas da Mama.

- A posologia inicial (que visa o bloqueio da produção do estrogênio ao nível ovariano) é de 200 a 300 mg por dia. A dose de manutenção (após o primeiro mês de uso) é de 100 mg por dia.

- Todos os efeitos colaterais são dose dependentes e consequência direta do bloqueio da produção do estrogênio pelo ovário. Os mais comuns são a suspensão da menstruação (podendo ocorrer sangramentos de escape durante o período do tratamento), fogachos, ressecamento vaginal, edema com ganho de peso e trombocitopenia que é raro.

É importante a investigação de uma possível cefaléia crônica, tendo em vista que o possível edema consequente à administração do Danazol pode piorar a cefaléia.

- Análogos de Gn-RH.

- É um análogo sintético do hormônio hipofisário Gn-RH (hormônio liberador das gonadotrofinas). A função reprodutora normal depende da liberação pulsátil do Gn-RH por parte do hipotálamo que induz pulsos de gonadotrofinas (LH e FSH). Se o padrão pulsátil normal da liberação do Gn-Rh for inibido pela presença contínua de Gn-RH ou um de seus análogos, produz-se uma dessensibilização da hipófise aos estímulos que parece ser devida a uma Down Regulation dos receptores de Gn-RH, inibindo a liberação das gonadotrofinas e em consequência bloqueando a produção normal do estrogênio ao nível ovariano.

Existem hoje no mercado vários análogos de Gn-RH sendo comercializados e os principais são: Acetato de Buserelina (0,157 mg – solução nasal), Acetato de Goserelina (3,6 mg – injeção subcutânea na parede abdominal),  Acetato de Leuprolide (3,75 mg ou 7,50 mg intramuscular), Acetato de Nafarelina (0,160 mg por dose com 2 a 4 doses por dia – solução nasal),  Triptorrelina (3,75 mg intramuscular).

- A posologia para os análogos de Gn-RH preparados para uso intramuscular é de 1 ampola mensal. No caso de a via de administração ser subcutânea, a dose também é de 1 ampola mensal, mas nas apresentações para uso intranasal, a dose inicial é de 2 aplicações nasais duas vezes ao dia, podendo esta dose ser reduzida à metade após o primeiro mês de uso.

É importante lembrar que os análogos de Gn-RH podem apresentar no início do tratamento um aumento temporário dos níveis de LH e em consequência disto um aumento discreto na sintomatologia de mastalgia, sintoma este que tende a diminuir progressivamente com a continuidade do tratamento.

- Os efeitos colaterais são consequência direta do bloqueio da produção do estrogênio pelo ovário. Os mais comuns são a suspensão da menstruação (podendo ocorrer sangramentos de escape durante o período inicial do tratamento), fogachos e ressecamento vaginal. Todos os sintomas de efeitos colaterais são reversíveis e diminuem rápidamente após a suspensão da medicação.

- Bromocriptina

- Mecanismo de ação: age no lobo anterior da hipófise (adenohipófise) inibindo a secreção de Prolactina sem afetar outros hormônios produzidos na hipófise.

As apresentações disponíveis são  comprimidos sulcados de 2,5mg ou cápsulas de 2,5 ou 5 mg.

- A posologia inicial é de 1,25mg 2 a 3 vezes ao dia podendo chegar a uma dose máxima de 7,5mg ao dia.

- Os efeitos colaterais são náuseas vômitos, vertigens e fadiga que são geralmente leves e bem tolerados. Pode Ter também um efeito hipotensor, levando a tonteiras e sensação de desmaio. A administração concomitante de eritromicina pode aumentar os níveis plasmáticos da bromocriptina e por este motivo a associação deve ser evitada.

- SERMs (Seletive Estrogen Receptor Modulators)

Temos disponível no mercado brasileiro no momento os SERMs de primeira e de segunda geração. O SERM de primeira geração é o Tamoxifen e o de Segunda geração é o Raloxifeno.

- O Mecanismo de ação dos SERMs se dá pela ocupação dos receptores de estrogênio, formando um complexo de transcrição diferente do formado pelo complexo estrogênio/receptor e com isto se ligando a um sítio diferente do ERE (elemento de reposta ao estrogênio) no GEN. O seu sítio de ligação é hoje denominado de ERR (elemento de resposta ao Raloxifeno) e esta ligação induz a formação de RNA mensageiro que pode gerar uma ação AGONISTA ou ANTAGONISTA ao estrogênio dependendo do órgão alvo.

Tanto o Tamoxifen quanto o Raloxifeno tem ação antagônica à do estrogênio na Mama e por este motivo são hoje em dia uma arma poderosa da qual dispomos para conseguir antagonizar os efeitos do estrogênio na Mama quando assim o desejarmos.

O Tamoxifen já é aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration) para prevenção e tratamento das neoplasias malignas de mama com status de receptor de estrogênio positivo e o Raloxifeno apresentou resultados animadores no estudo MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) em relação à mama quando se comparou as usuárias do Raloxifeno em com as usuárias do placebo em relação a desenvolverem ou não carcinoma invasivo de mama.

Estes efeitos da medicação não estão ligados diretamente ao nosso objetivo quando o assunto são as patologias funcionais benignas da mama, mas são importantes para evidenciar que é inequívoco o efeito dos SERMs protegendo a Mama quando nosso objetivo é competir com o estrogênio ao nível dos seus receptores na mama para evitar seus efeitos no tecido mamário.

O Tamoxifen se apresenta na forma de comprimidos de 10mg e o Raloxifeno através de comprimidos de 60mg.

- A posologia do Tamoxifen é de 10mg/dia (1 comprimido por dia) e do raloxifeno é de 60mg/dia (01 comprimido ao dia).

Quanto aos efeitos colaterias vale salientar que as duas substâncias são geralmente bem toleradas, mas deve-se estar atentos para dois pontos importantes.

- Deve-se investigar a história de trombose venosa profunda por ser esta a única contra-indicação ao uso dos SERMs.

- O Tamoxifen é um AGONISTA PARCIAL do estrogênio no endométrio (ao contrário do Raloxifeno que é um ANTAGONISTA) e por este motivo, as pacientes que tenham indicação de usar o Tamoxifen e não forem histerectomizadas, devem seguir um protocolo rígido de investigação e acompanhamento do endométrio em consequência da possibilidade de virem a apresentar estímulo endometrial consequente ao uso do Tamozifen.

- Conclusões:

Seguindo-se a linha de raciocínio do Guideline mostrado na Tabela 1, devemos utilizar os tratamentos não funcionais naquelas pacientes que apresentem mastalgia cíclica associada à TPM (Tensão Pré-Menstrual) buscando a melhora da sintomatologias não só da mastalgia, mas também da retenção hídrica e da tensão pré-menstrual que estão associadas à mastalgia na grande maioria das mastalgias cíclicas.

Quando a conduta for tratar com medicamentos chamados de FUNCIONAIS, objetivando corrigir os dirtúrbios hormonais, nossa primeira escolha recai sobre o GLA (Ácido Gama Linolênico).

A Bromocriptina se reserva o tratamento daquelas patologias benignas de Mama associadas à hiperprolactinemia não tumoral. O Danazol e os Análogos de Gn-RH são indicados naquelas pacientes que não tenham apresentado melhora apesar do uso de GLA e da suspensão do Anticoncepcional Hormonal (oral ou injetável).

Os SERMS são a nossa terceira linha de tratamento objetivando a ocupação dos receptores de estrogênio e a ação antagonista destas substâncias na Mama.

É importante estarmos atentos para o fato de que os tratamentos (FUNCIONAIS e os NÃO FUNCIONAIS) das AFBM (Alterações Funcionais Benignas da Mama) não tem a finalidade de evitar gravidez (apesar de terem efeitos sobre os hormônios sexuais) e por este motivo, aquelas pacientes que não desejem uma gestação, deverão fazer uso de outros métodos para evitar gravidez.

  • Abreviaturas (ordem alfabética):

AFBM – Alterações Funcionais Benignas das Mamas

- ERE – Elemento de Resposta ao Estrogênio

- ERR – Elemento de Resposta ao Raloxifeno

- FDA – Food and Drug Administration (órgão de controle de medicamentos e alimentos dos Estados Unidos da América)

FSH – Hormônio Folículo Estimulante

- GLA – Ácido Gama Linolênico

- Gn-RH – Gonadotrofin Releasing Hormone (hormônio liberador das Gonadotrofinas)

- LH – Hormônio Luteinizante

- MORE – Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (trabalho multicêntrico, duplo cego e randomizado realizado para estudar os efeitos do Raloxifeno)

- PGE1 – Prostaglandina E1

- SERM – Seletive Estrogen Receptor Modulator

TPM – Tensão Pré-Menstrual

Referências Bibliográficas (ordem cronológica):

- Kumar S, Mansel RE, Hughes LE e cols. Prolactin responds to thyrotrophin-releasing hormone stimulation and dopaminergic inhibitiono in benign breast disease. Cancer 1984; 53: 1311-1315.

- Fentiman IS, Caleffi M, Braim K, Chaudary MA, Haywood JL. Double blind controlled trial of tamoxifen therapy for mastalgia. Lancet 1986; i: 287-288

- Fentiman IS, Caleffi M, Hamed H, Chaudary MA. Dosage and duration of tamoxifen treatment for mastalgia: a randomised trial. Br J. Surgery 1988; 75: 845-848

- Gateley CA, Maddox PR, Mansel RE, Hughes LE. Mastalgia refractory to drug treatment. Br J. Surgery 1990; 77: 110-1112.

- Dixon JM, Mansel RE.  ABC of breast diseases. BMJ 1994; 309: 722-726

- Mansel RE. ABC of breast diseases. BMJ 1994; 309: 866-868

- Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Cancer Collaborationist’s Group. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52705 women with breast cancer and 108411 women without breast cancer. Lancet 1997; 350:1047

Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, Norton L, Nickelsen T, Bjarnason NH, Morrow M, Lippman ME, Black D, Glusman JE, Costa A, Jordan VC. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA. 1999; 281(23):2189-97

João Paulo dos Reis Velloso Filho

- Médico do Serviço de Ginecologiia/Obstetrícia e Mastologia doHospital naval Marcílio Dias

Chefe do Serviço de Ginecologia/Obstetrícia e Mastologia do Centro Médico Prevenção e Saúde.